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神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cell，NSC）是指具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的能力，能自我更新并提供大量腦組織細(xì)胞的細(xì)胞群。NSC存在于胚胎或成體的腦、脊髓等神經(jīng)組織，也可由其他細(xì)胞誘導(dǎo)分化形成。NSC屬于專能干細(xì)胞，可特異性地分化成各種類型的神經(jīng)細(xì)胞，國內(nèi)外研究已表明NSC在治療神經(jīng)退行性疾病、脊髓損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用價(jià)值。

目前NSC的主要來源是捐獻(xiàn)的胚胎組織以及構(gòu)建的人類NSC永生化的細(xì)胞系，它們可在體內(nèi)和體外分化成神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。然而在神經(jīng)疾病患者中采用基于NSC的細(xì)胞療法進(jìn)行臨床應(yīng)用之前，仍有許多障礙需要克服：（1）最適合NSC的移植途徑；（2）NSC 移植后的細(xì)胞分布以及生存情況；（3）NSC移植后在體內(nèi)如何生成更多的神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞替代受損或死亡的神經(jīng)細(xì)胞?；A(chǔ)和臨床前干細(xì)胞研究為開發(fā)基于NSC的神經(jīng)退行性疾病療法提供希望。下面將對(duì)NSC 在幾種常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床前/ 臨床研究及其產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展做簡單概述。///

一、幾種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特點(diǎn)及

治療方法的研究現(xiàn)狀

帕金森?。≒D）的特征是黑質(zhì)致密部及其紋狀體末梢的多巴胺（DA）神經(jīng)元大量丟失?，F(xiàn)有的PD治療藥物L(fēng)- 二羥苯基丙氨酸（L-DOPA）長期服用會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。通過外科手術(shù)在腦內(nèi)埋入電極產(chǎn)生腦刺激也是PD的治療方法之一，但此方法創(chuàng)傷性大，費(fèi)用高。1980年代后期，有人嘗試將人類胎兒腹側(cè)中腦組織移植入PD患者的紋狀體，用于晚期PD患者的治療。然而，這種治療方法涉及較為嚴(yán)重的倫理問題，且移植的胎兒腦細(xì)胞在患者腦部的存活率很低。有研究表明，在MPTP損傷的猴子紋狀體內(nèi)移植猴子ESC來源具有DA表型的神經(jīng)元，可觀察到行為改善。還有研究報(bào)道了從成纖維細(xì)胞衍生的iPS細(xì)胞生成DA神經(jīng)元，并在PD模型大鼠中移植這些DA 神經(jīng)元后改善了PD癥狀。對(duì)比通過病毒和基于蛋白質(zhì)的重編程衍生的多個(gè)人iPSC品系，基于蛋白質(zhì)的iPSC衍生的DA神經(jīng)元最適合移植，因?yàn)樗鼈儽憩F(xiàn)出與人中腦DA神經(jīng)元相似的基因表達(dá)、生理和電生理特性。

阿爾茲海默病（AD）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性、退行性、進(jìn)展性疾病，主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)和記憶能力退化為主的癡呆綜合征。其病理特征包括神經(jīng)元外的β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積形成老年斑以及神經(jīng)元內(nèi)Tau蛋白的過度磷酸化形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)等。目前該病尚無有效的治療藥物和治療方法，急需開展新的治療探索。NSC廣泛參與哺乳動(dòng)物腦的穩(wěn)態(tài)和修復(fù)，并表現(xiàn)出多效性的內(nèi)在特性，使其成為治療AD的有吸引力的治療方案。

腦卒中是臨床上常見的急性腦血液循環(huán)障礙性疾病之一，卒中患者的腦組織表現(xiàn)為不同程度的損傷，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)遭到破壞，部分神經(jīng)功能缺失。盡管臨床上已經(jīng)嘗試了多種神經(jīng)保護(hù)劑，但效果十分有限。先前有多項(xiàng)利用細(xì)胞移植治療腦卒中動(dòng)物模型的報(bào)道，涉及的細(xì)胞包括嚙齒類動(dòng)物骨髓MSC、人類臍帶血細(xì)胞、永生化小鼠神經(jīng)前體細(xì)胞以及NT2/D1人畸胎瘤細(xì)胞衍生的神經(jīng)元，結(jié)果顯示細(xì)胞移植可減少實(shí)驗(yàn)性腦缺血引起的神經(jīng)功能缺損。有研究通過在局灶性缺血大鼠中風(fēng)模型中靜脈輸注人源NSC，觀察到移植的細(xì)胞可遷移到病變部位并分化為神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，大量移植的人NSC在病變部位存活長達(dá)12 周，與對(duì)照組相比，接受細(xì)胞移植的動(dòng)物神經(jīng)功能得到改善。

肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）是一種持續(xù)進(jìn)行性，成年發(fā)作的神經(jīng)退行性疾病，其特征在于大腦皮層、腦干和脊髓中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性和喪失，導(dǎo)致肌肉消瘦和無力，最終在其臨床癥狀發(fā)作后5年內(nèi)死亡。ALS的發(fā)病機(jī)制包括氧化應(yīng)激、蛋白質(zhì)聚集、線粒體功能障礙、受損軸突運(yùn)輸、谷氨酸鹽介導(dǎo)的興奮性中毒和神經(jīng)營養(yǎng)因子生產(chǎn)不足等。迄今為止，還沒有針對(duì)ALS的有效治療方法。有研究將妊娠8周胎兒的人脊髓NSC移植到SOD^G93A大鼠的腰脊髓中，移植后大鼠的神經(jīng)功能得到保留，但是其疾病發(fā)作情況與未經(jīng)治療的對(duì)照組沒有差異，并且動(dòng)物的整體存活率也沒有得到改善。而在美國開展的一項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)中，12名ALS患者分別進(jìn)行了10次脊柱內(nèi)注射NSC，每次劑量為100000個(gè)細(xì)胞。移植后6～18個(gè)月的臨床評(píng)估顯示，NSC移植具有很好的安全性，同時(shí)減緩了疾病進(jìn)展。

二、神經(jīng)干細(xì)胞移植療法的產(chǎn)業(yè)化

國際上歐美國家均以申請藥物的方式逐步推進(jìn)NSC 的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，美國Neuralstem公司開發(fā)的NSC來源于妊娠8周后選擇性流產(chǎn)的單個(gè)胎兒的脊髓，用于治療ALS和脊髓損傷，于2015年12月在意大利Santa Maria，Terni完成臨床Ⅰ期試驗(yàn)，2016年11月在美國Emory University，Atlanta 完成臨床Ⅱ期試驗(yàn)，主要做了劑量遞增和安全性研究，取得比較積極的效果。美國的StemCells公司利用HuCNSSC cells（人胎兒來源的中樞神經(jīng)系統(tǒng)NSC）治療脊髓損傷，臨床Ⅰ和Ⅱ期試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行，2015年4月完成試驗(yàn)，并發(fā)表論文介紹了試驗(yàn)結(jié)果，驗(yàn)證了其安全性，患者獲得了積極的治療效果。英國ReNeuronLtd公司利用CTX0E03神經(jīng)干細(xì)胞系（c-Myc 基因改造的永生化細(xì)胞系）治療腦卒中。2017年8月完成臨床Ⅰ期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2023年完成臨床Ⅱ期安全性試驗(yàn)。韓國Bundang CHA Hospital 從胚胎腦組織中獲取的細(xì)胞培養(yǎng)成中腦神經(jīng)元前體細(xì)胞，同時(shí)開展臨床Ⅰ和Ⅱ期試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2022年4月完成。

我國采取了“ 雙軌制”監(jiān)管方式，即細(xì)胞療法既可通過創(chuàng)新生物藥品的形式由國家藥監(jiān)局審評(píng)審批，也可作為醫(yī)療技術(shù)報(bào)國家衛(wèi)健委備案。國內(nèi)多家企業(yè)致力于NSC在神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的研究，走在最前列的是上海安集協(xié)康生物技術(shù)有限公司。該公司創(chuàng)新性采用鼻腔給藥的方式對(duì)患者給予NSC滴鼻制劑，NSC通過鼻腔篩竇區(qū)的篩孔，結(jié)合到嗅髓鞘細(xì)胞后發(fā)揮自身的遷移能力進(jìn)入嗅球和大腦。目前已有多項(xiàng)國家衛(wèi)健委備案的臨床研究項(xiàng)目在同時(shí)進(jìn)行，最早將于2021年10月獲得階段性成果。干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究項(xiàng)目提供NSC，包括NSC治療PD、早發(fā)PD、腦卒中和小兒腦癱。

三、展望

神經(jīng)系統(tǒng)疾病尤其是到疾病后期嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，現(xiàn)有的治療方法極其有限且尚無特效藥，相關(guān)輔助療法對(duì)于病情的改善也極為有限。NSC移植療法開辟了治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病新的途徑，有望減輕甚至治愈神經(jīng)系統(tǒng)疾病，伴隨著Neuralstem、ReNeuron Ltd、安集協(xié)康等該研究領(lǐng)域領(lǐng)軍企業(yè)研發(fā)項(xiàng)目的快速推進(jìn)，能夠解決神經(jīng)系統(tǒng)疾病疑難病癥的NSC藥物越來越快地走向臨床，為全球近3億神經(jīng)系統(tǒng)重癥疾病患者帶來希望。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的新希望——神經(jīng)干細(xì)胞移植療法的產(chǎn)業(yè)化

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